Земите около град Исперих са обитавани от различни цивилизации още от времето на тракийските племена ( IV – V пр.Хр.). Доказателство за това е тракийският град Хелис(Хелиос), който днес е превърат в историкоархеологичен резерват СБОРЯНОВО. Запазени са уникални по своята същност гробници на тракийски владетели, крепостни стени, религиозни съоръжения и множество артефакти. Доказателство за уникалността на това място е факта че той е един от седемте български представители в UNESCO.
За зараждането му като самостоялтелно селище няма много информация, предполага се че града се развива като място за панаири и обмяна на стоки. По време на Османското владичество се е наричал Кемаллар(Кемаалар, Кеманлар). С пристигане на първия заселник Кемал и неговия род, селището дълги години носи неговото име – Кемаллар (Кемаловците). В подкрепа на мнението, че селото било наречено на името на заселника Кемал, е и запазеното допреди десетина години предание за него. Гробът на Кемал баба се помнел и течал от поколенията, а надгробният му камък се намира в старото гробище в западния край на града.
Според една от легендите името произхожда от “Кем агалар” (горделивите господари), които били свирепа банда разбойници, тормозеща местното население от турци и българи. Според друга хипотеза името идва от “Кем аалар”, което в превод означава “Кой плаче” , и се свързва с воплите и стенанията на затворниците в таен затвор, някъде в гъстите гори около днешния Исперих. Според друга хипотеза името Кеманлар произлиза от ‘кемане'(цигулка) и означава на турски “Цигулари”. Първите заселници на това място според тази версия били българи – гъдулари – скитащи музиканти.
През 1960 г. е обявено за град. Той носи името на хан Аспарух – основателя на Българската държава, чието име също се произнася и като Исперих.